Pesquisadores desenvolveram um composto inédito que pode mudar a forma como tratamos a doença de Alzheimer, trazendo não apenas uma nova opção terapêutica, mas possivelmente um novo caminho para enfrentar a forma de demência mais comum no mundo.
Por que ir além de beta-amiloide e tau na doença de Alzheimer
Hoje, a maioria dos medicamentos voltados ao Alzheimer se concentra em remover as placas de beta-amiloide associadas à condição. Já o novo composto segue uma lógica diferente: em vez de mirar diretamente essas proteínas, ele atua sobre uma enzima específica para reprogramar terapeuticamente o epigenoma dos neurónios - um conjunto de marcas moleculares que podem ser adicionadas ou removidas do ADN e, com isso, alterar o funcionamento dos genes.
Fármacos com anticorpos monoclonais, como lecanemab e donanemab, que têm como alvo as proteínas beta-amiloide, conseguem em certa medida desacelerar a progressão da doença quando o tratamento começa cedo. Ainda assim, não existe uma forma comprovada de reverter, em humanos, o declínio cognitivo causado pela doença de Alzheimer.
E as terapias que tentam atacar outra proteína, a tau, também não estão a mostrar grande eficácia.
Esse cenário levou parte da comunidade científica a levantar a hipótese de que possamos estar a interpretar a doença de Alzheimer de maneira equivocada - dando prioridade a proteínas que sinalizam a doença, mas que talvez não representem a sua causa fundamental.
FLAV-27 e a estratégia epigenética: EHMT2 (G9a) como alvo
O novo composto, chamado FLAV-27, aparenta agir de modo mais abrangente. Em vez de se limitar às placas proteicas, ele mira alterações “a montante” na expressão génica, que contribuem para a progressão do Alzheimer por múltiplas vias.
Segundo a primeira autora do trabalho, Aina Bellver-Sanchis, bióloga molecular do Instituto de Neurociências da Universidade de Barcelona, na Espanha, isso aponta para uma estratégia epigenética para tratar a doença de Alzheimer.
"O composto FLAV-27 representa uma abordagem inovadora e promissora para a doença de Alzheimer", afirma Bellver-Sanchis, "com potencial para modificar o processo da doença, já que não atua apenas sobre os seus sintomas ou um único biomarcador patológico, mas diretamente sobre os seus mecanismos moleculares subjacentes."
Bellver-Sanchis e colegas reconhecem que os anticorpos monoclonais são um avanço real no tratamento do Alzheimer, mas destacam que lecanemab e donanemab reduzem o declínio cognitivo em cerca de 30 por cento e atingem apenas uma parte da patologia da doença.
O FLAV-27 é o primeiro inibidor da sua classe a ter como alvo a enzima chamada N-metiltransferase 2 de lisina de histona eucromática (EHMT2), também conhecida como G9a.
No cérebro, a G9a participa da regulação epigenética e pode silenciar genes essenciais para funções-chave, como o desenvolvimento de células cerebrais, a plasticidade sináptica e o processamento de memória.
De acordo com os investigadores, o FLAV-27 inibe a G9a ao bloquear uma molécula chamada S-adenosilmetionina; sem ela, a enzima perde a capacidade de influenciar a expressão genética.
Eles relatam que a inibição da G9a parece ajudar a atenuar a desregulação epigenética observada na doença de Alzheimer e a devolver às células cerebrais um funcionamento mais próximo do típico.
Resultados em células, Caenorhabditis elegans e modelos murinos
O composto ainda não foi testado em humanos - e isso pode demorar -, mas já apresentou resultados animadores em experiências com células, além de estudos em nemátodos e em camundongos.
Para além de diminuir placas de beta-amiloide e emaranhados de tau em células cerebrais de camundongos cultivadas em laboratório, o FLAV-27 mostrou indícios de que pode reparar parte dos danos provocados pelo Alzheimer noutro modelo animal, o Caenorhabditis elegans.
Nesses vermes nemátodos, o composto melhorou a mobilidade, prolongou a vida e aumentou a respiração mitocondrial, um processo que ajuda a fornecer energia às células.
Em modelos murinos tanto de Alzheimer de início precoce quanto de início tardio, o FLAV-27 também recuperou o desempenho de memória, o comportamento social e o funcionamento de centros de sinalização chamados sinapses, que ligam as células do cérebro.
Os autores sugerem que essa reversão indica que a desregulação epigenética pode ser um mecanismo central capaz de ligar diferentes marcadores patológicos do Alzheimer - e não apenas uma consequência secundária da doença.
A equipa ressalta que o novo composto, assim como outros candidatos a fármaco, ainda precisa superar um caminho longo antes que ensaios em humanos possam começar, incluindo estudos de toxicologia em pelo menos duas espécies animais e outras etapas regulatórias.
O estudo foi publicado na revista Molecular Therapy.
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